W wojskowych planach obronnych Chełm nie stanowił ważnego punktu strategicznego i był jedynie ośrodkiem przez który przebiegała linia kolejowa dofrontowa z Kowla do Lublina i dalej do Dęblina oraz do Radomia przez Lublin i Puławy.
W czasie wojny obronnej 1939 r. przez międzyrzecze Bugu i Wieprza przetoczyły się masy wojska polskiego kierujące się z północy na południe. Chełm był głównym punktem zbornym przy formowaniu się grupy armii gen. Dąb-Biernackiego, któremu Naczelny Wódz, po wkroczeniu Armii Czerwonej, nakazał przebijać się do Rumunii. 25 września wtargnęły do Chełma radzieckie czołgi, wywołując popłoch przynajmniej części obecnych tam wojsk. Zapadła decyzja o zaniechaniu obrony miasta i ewakuacji w kierunku Krasnegostawu i Lublina.
W obronie Chełma uczestniczyły dwa baony nadwyżek 35 pp oraz grupa pocztowców. Miasto zostało opanowane przez oddziały 36 Bpanc., działające w ramach Grupy Północnej. W tym czasie na północ od Chełma rozgrywał się jeden z ostatnich aktów tragicznego września. W nocy z 30 września na 1 października cofające się od wschodu polskie oddziały gen. W. Orlika-Rückemana stoczyły regularną bitwę pod Wytycznem z przeważającymi siłami sowieckimi. Rosjanie opuścili Chełm 7 października 1939 r. kilkanaście dni po zawarciu porozumienia niemiecko-radzieckiego i ustaleniu linii demarkacyjnej na Bugu. Los wziętych do niewoli oficerów był straszliwy, gdyż zostali zamordowani w Katyniu. Nie będąc świadom okrucieństwa Rosjan często oddawali się w ich ręce mając nadzieję na lepsze traktowanie przez Słowian.
Wojska niemieckie wkroczyły do Chełma 9 października 1939 r. Aresztowanych zostało 20 zakładników. Ponadto zażądano zdawania broni do komendantury miejskiej, która miała siedzibę w budynku magistratu. Nowy okupant od początku starał zjednać sobie Ukraińców obiecując im po wojnie Wielką Ukrainę. W zamian zarządano bezwzględnej lojalności i poddaństwa.
Terror hitlerowski w Chełmie pochłonął wiele ofiar. 1 grudnia aresztowano w Chełmie 800 Żydów, po czym popędzono ich w kierunku Hrubieszowa. Mordu dokonano pod Mojsławicami, gdzie zabito 300 osób. W latach 1940-1943 działały obozy pracy przymusowej, po których likwidacji wywożono Żydów do katowni Sobiboru i na Majdanek.
W pierwszych dniach 1940 r. Niemcy dokonali w Chełmie likwidacji pacjentów Wojewódzkiego Szpitala Psychiatrycznego. Oddział SS dokonał egzekucji 440 mężczyzn, kobiet i dzieci.
W tym też roku, w czerwcu i lipcu, przeprowadzono w lesie Kumowa Dolina masowe egzekucje na inteligencji i wojskowych.
Do form prześladowań należały wysiedlenia. Chełm był siedzibą przesiedlonych z Poznańskiego i z Wołynia. Wysiedlenia wiązały się z akcją przesiedleńczą 30 tys. Niemców z okolic Chełma i Lublina.
W wyniku podjętych przygotowań do wojny z ZSRR teren całej Lubelszczyzny został nasycony wojskiem. Po jej wybuchu w Chełmie zorganizowano obóz dla jeńców radzieckich – Stelag 319. Pierwszy powstał przy ulicy Okszowskiej, drugi w pobliżu lasu Borek, na południowych polach miejskich. Obozy mieściły w 1941 r. 125-130 tys. jeńców radzieckich, włoskich i jugosłowiańskich. Pomimo chorób i terroru ludzie ci przetrwali w Chełmie do kwietnia 1944 r., kiedy to padli ofiarą egzekucji w Borku, gdzie zakopywano i palono zwłoki zamordowanych.
Od początku okupacji rozpoczęło się tworzenie struktur polskiej konspiracji. Na przełomie listopada i grudnia 1939 r. powstały pierwsze placówki Służby Zwycięstwu Polski, które stały się zalążkiem chełmskiego obwodu Związku Walki Zbrojnej – Armii Krajowej. W ramach AK scalono szereg organizacji konspiracyjnych, osiągając liczebność ok. 10 tys. ludzi. Najliczniejszą część AK stanowili żołnieże Batalionów Chłopskich. Na terenie ziemi chełmskiej działały również struktury Narodowych Sił Zbrojnych oraz podziemie komunistyczne z Polską Partią Robotniczą i oddziałami Gwardii Ludowej, przekształconej w 1944 r. w Armię Ludową. Polskie organizacje konspiracyjne prowadziły działalność dywersyjną oraz organizowały akcje odwetowe. Do największej akcji zbrojnej doszło 17 kwietnia 1944 r. w Wojsławicach, kiedy połączone oddziały AK, Bch, AL i partyzantki radzieckiej stoczyły kilkugodzinną walkę z formacjami niemieckimi i ukraińskimi.
W miarę wzrostu ruchu oporu na terenie powiatu w latach 1943-1944 wprowadzono zasadę zbiorowej odpowiedzialności za aktu sabotażu i dywersji. Z rozklejanych na murach miejskich obwieszczeń mieszkańcy miasta mogli się dowiedzieć o odbytych egzekucjach oraz poznać nazwiska zabitych osób. Często ginęli ludzie spoza miasta. W 1944 r. wielu zatrzymanych w więzieniu chełmskim rozstrzelano bądź uduszono gazem i spalono w Borku.
W końcowym okresie wojny nasiliły się publiczne masowe egzekucje. Do największej doszło 10 marca 1944 r., kiedy to rozstrzelano 49 osób, w większości żołnierzy AK, na terenie miejskiego placu zwanego Targowicą. Wśród prześladowców wyróżniał się bestialski Niemiec sudecki SS-Oberscharführer Hugon Raschendorfer, będący postrachem Chełma.
W lipcu ruszyła ofensywa radziecka spod Kowla. Przełamanie obrony niemieckiej na Bugu w okolicach Dorohuska między 18 a 21 lipca 1944 r. umożliwiło szybki rozwój ofensywy radzieckiej na obszarze Lubelszczyzny. Wojska radzieckie i polskie zajęły Chełm w godzinach nocnych z 22 na 23 lipca. W trzy dni później na chełmskich ulicach odbyła się uroczysta defilada I i II Dywizji I Armii Wojska Polskiego. Ludzie płakali, kobiety obcałowywały polskich żołnierzy.
